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结直肠癌是一种常见的丧命疾病，医治决议越来越多地遭到每个患者体内哪些基因骤变的影响。一些有特定基因骤变的患者从一种名为西妥昔单抗的化疗药物中获益，虽然这种药物的效果机制尚不清楚。

Salk研讨所的科学家们将核算生物学与试验研讨结合起来，初次发现了这些患者对西妥昔单抗发作反响的机制，这将有助于医师为确诊为结直肠癌的患者确认更有用、更有针对性的医治方案。该研讨成果于近来宣布在《Science Signaling》杂志上，展现了将核算办法和试验办法相结合的力气，以及根底科学研讨怎么转化为对患者的直接影响。

图片来历：Science Signal

"这项研讨具有直接的临床意义，由于现在医师能够当即开端为这种骤变的结直肠癌患者开出这种有用的药物，"论文的资深作者、整合生物学试验室助理教授Edward Stites表明。"这项研讨还强调了树立依据根底生物化学的数学模型的必要性，能够作为了解与疾病相关的生物网络行为的东西。"

大约40%的结直肠癌患者的肿瘤细胞中存在KRAS基因骤变。大多数KRAS骤变体导致患者不能从西妥昔单抗中获益。KRAS G13D骤变的患者是破例，好像对西妥昔单抗有反响，但效果机制尚不清楚，因而该药物不常用于这些患者。由于或许与其他药物相互效果或不行预见的副效果，医师在开出一种没有已知机制的药物时优柔寡断。

"咱们的方针是说明带着KRAS G13D骤变的肿瘤对西妥昔单抗灵敏的机制，"论文榜首作者、Stites试验室博士后Thomas McFall表明。"了解这一机制将有助于医师取得西妥昔单抗处方的稳妥支撑，这将使每年1万多名结肠直肠癌患者获益。"

为了了解KRAS G13D肿瘤对西妥昔单抗发作反响的原因，研讨人员首要运用核算模型来模仿杂乱的反响，并依据对每个进程的生化了解和之前的临床试验数据，梳理出健康基因和骤变基因之间的生化差异。这告知他们在试验室测验中从哪里寻觅，以确认和量化KRAS G13D患者反响不同的分子机制。研讨人员在三个基因不同的细胞系中重复了他们的发现，以证明成果的可靠性。

在没有KRAS骤变的细胞中，一种名为神经纤维蛋白的已知肿瘤按捺因子使健康的KRAS蛋白体现杰出。但大多数KRAS骤变过于活泼，不能被神经纤维蛋白操控。当KRAS发作骤变时，神经纤维蛋白企图操控骤变的KRAS，但价值是操控健康的KRAS。那么为什么KRAS G13D骤变有什么不同呢？为什么它对西妥昔单抗有反响？科学家们发现，即便KRAS G13D过于活泼，它在没有神经纤维蛋白被发觉的情况下也会如此。因而，神经纤维蛋白依然能够操控健康的KRAS。此外，研讨人员证明，只需有神经纤维蛋白能够按捺健康KRAS的活性，西妥昔单抗就只能按捺肿瘤。

Stites说："这项作业证明了核算体系生物学办法在处理个性化医疗问题方面的才能。医师能够对基因进行测序，以确认患者是否有KRAS G13D变异，假如他们带着这种骤变，那么医师就能够放心肠开出西妥昔单抗。这很重要，由于它将为许多癌症患者供给新的医治挑选。"

接下来，作者方案研讨更多KRAS基因骤变变异不与神经纤维蛋白结合的机制，由于这些变异的患者也或许经过服用西妥昔单抗获益。

原始出处：Thomas McFall et al. A systems mechanism for KRAS mutant allele-specific responses to targeted therapy. Science Signaling 24 Sep 2019：Vol. 12， Issue 600， eaaw8288 DOI：10.1126/scisignal.aaw8288