原标题：为什么抗癌药物不能按预期发挥效果，听专家来说说

近来，以封面方法宣布在《Science Translational Medicine》上的一篇研讨中，来自美国冷泉港试验室(CSHL)的研讨人员现已确认了10种现在正在进行临床试验的癌症药物并未靶向方针蛋白，因而药物不能按预期发挥效果。

这一发现缘于一个彻底不同的工作。在曩昔的几年里，CSHL的研讨员Jason Sheltzer的试验室一向致力于辨认与癌症患者低生存率相关的基因。在这项研讨中，研讨人员发现母体胚胎亮氨酸拉链激酶（Melk，一种经常在肿瘤中发现的高水平蛋白质），对癌症的成长彻底没有影响。

Jason Sheltzer

这一成果令人震惊，因为此前已有数十篇学术论文将MELK确认为一种癌症“成瘾”所需的蛋白质，对癌细胞的存活至关重要。可是，当Sheltzer团队运用CRISPR介导的基因修改来消除MELK，发现癌细胞并没有任何可检测的丢失。

Sheltzer说：“这令咱们大为惊奇，癌细胞没有逝世。它们并不依靠MELK。”

经过重复的严厉查看，Sheltzer试验室不得不得出结论，Melk并不是被吹捧的抱负癌症药物靶点。

其时，Sheltzer和他的搭档正告研讨人员和医学界，这或许是一个普遍性的问题，会导致许多有远景的癌症药物被过错描绘。但为了证明他们的置疑，研讨团队不得不进行更多的测验。

Sheltzer说：“我的意图是查询MELK是否存在反常，但我发现现实并非如此。”

在这篇新论文中，Sheltzer与Chris Giuliano领导的一个研讨团队详细描绘了10种药物的“效果机制”是怎么被误解的，就像MELK相同。

Sheltzer解释道：“这些药物被规划用来阻断癌细胞中某种蛋白质的功用。咱们所展现的是，大多数这些药物并不是经过阻断蛋白质功用来发挥效果的。这便是所谓的效果机制。”

一切10种药物现在都在临床试验中进行测验，触及大约1000名人类癌症患者。尽管它们的确有杀死癌细胞的才能，但并不像研讨人员幻想的那样。

Sheltzer说：“从某种意义上说，这是咱们所面对的新一代技能问题”。

在CRISPR基因修改之前，大多数科学家用来搅扰特定蛋白质发生的技能被称为RNA搅扰(RNAi)。该办法答应研讨人员避免细胞读取由任何一种基因发生蛋白质的指令。但与CRISPR不同的是，RNAi技能只能进行搅扰，而CRISPR能够彻底损坏或移除特定基因。这一进程也有或许潜在搅扰人体细胞中其他已知蛋白质的发生。

这正是Sheltzer及其搭档所置疑的，不只MELK发生了这种状况，并且其他六种有期望的蛋白质也发生了相同状况，它们并不是癌细胞成长所必需的。更风趣的是，当研讨团队使用靶向这些蛋白的药物处理缺少该蛋白的癌细胞时，癌细胞仍是逝世了。这表明，这些药物显然是经过其他机制来发挥抗癌效果的。

为此，他们挑选了10种药物中的一种，这是一种经过按捺蛋白质PBK杀死癌细胞的药物。可是Sheltzer发现它在做着一些十分不同的工作。

Sheltzer说：“研讨成果表明，PBK与癌细胞的这种相互效果与它怎么杀死癌细胞没有任何关系。”

为了找出真实的抗癌效果机制，他的团队将癌细胞露出在“浓度十分十分高”的PBK靶向药物中。然后，他们给这些细胞满足的时刻来发生耐药性。

Sheltzer说：“癌症在基因组中高度不稳定。因为这种固有的不稳定性，培养皿中的每个癌细胞都与其周围的不同。随机取得阻断药物有效性基因改动的癌细胞将会成功，而其他的则会被杀死。咱们能够使用这一点。别的，经过辨认这种基因改变，咱们还能够确认这种药物是怎么杀死癌细胞的。”

研讨团队发现，癌细胞经过骤变发生的蛋白质CDK11基因进化出抗药性。该基因骤变的方法使药物不再与其相互效果，就像生锈的铁门再也不能用钥匙锁住相同。

与其他一些验证性试验一同，这些成果告知研讨团队CDK11是对立癌症的真实效果机制。有了这些常识，研讨人员现在期望规划出更好的药物，更详细地靶向CDK11。

研讨人员将各种骤变的癌细胞露出于致癌药物OTS964中，简直一切的菌株（第1-3列）都被杀死。只有当它们骤变以反抗药物阻断其CDK11蛋白受体的才能时，癌细胞才会繁衍（染成紫色），这表明CDK11关于癌症成长或癌症“成瘾”至关重要。

Sheltzer说：“很不幸，许多在人类癌症患者中进行测验的药物终究并没有协助到他们。如果在药物进入临床试验前定期搜集这类依据，咱们或许会更好地将患者分配最有或许为其带来好处的疗法。凭仗这些常识，我信任咱们能够更好地完成精准医学。”

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