▎学术经纬/报导

重视癌症医治的读者朋友或许大多听说过CAR-T细胞，这是近年的一项突破性免疫疗法，在血液肿瘤的医治上已表现出杰出的作用。而艾滋病，是由HIV病毒引起的免疫缺点综合征，现在首要通过多种抗病毒药物的“鸡尾酒疗法”，把体内病毒量控制在较低水平。在癌症范畴获得成功的细胞疗法，也能在艾滋病医治范畴大显神通吗？

《科学》子刊Science Translational Medicine最近上线的一篇论文中，一支产研结合的科学团队展现了他们规划的一种新式CAR-T细胞，在人源小鼠模型中，能够将受HIV感染的细胞近乎100%铲除！这一令人振奋的成果展现了用增强免疫疗法医治艾滋病的潜在远景。

其实，用CAR-T细胞医治艾滋病的想象由来已久。从CAR-T细胞的原理来讲，这是一种通过基因工程改造的T淋巴细胞，导入的基因能够编码特定的嵌合抗原受体（CAR），辨认肿瘤细胞外表的标志物，从而将其消除。像现在已获FDA同意上市的两款CAR-T细胞，便是靶向肿瘤细胞的外表抗原CD19。

受HIV感染的免疫细胞相同有其外表特征，首要是CD4分子。因而，有科学家想到，制造出以CD4受体为靶点的CAR-T细胞，能够铲除受感染的免疫细胞。

但是，曩昔的测验失利了。在凶狠而奸刁的病毒面前，直接根据CD4的工程改造T细胞也“沦亡”了。20世纪90年代末，加州大学洛杉矶分校的Steven Deeks医师初次测验了CAR-T细胞的抗HIV测验，没能获得预期的作用。

HIV（黄色颗粒）感染表达CD4的免疫T细胞（图片来历：NIH）

时过境迁，研讨艾滋病和HIV的科学家并未抛弃。伴随着CAR-T细胞在癌症范畴获得的前进，抗艾滋病范畴期望“把癌症中学到的东西搬回HIV范畴，完结闭环”，Deeks医师说。

在这项新研讨中，阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）、匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的科研人员与专心于为基因疗法和细胞疗法规划慢病毒载体的Lentigen公司协作，规划出一种更杂乱的新式CAR-T细胞，将其命名为duoCAR-T细胞。

与癌症医治表达一种外表受体的CAR-T细胞不同，这种新式CAR-T细胞能够一起表达两种CAR分子，针对HIV外表特异性蛋白的多个区域。

具体来说，HIV在进犯人体CD4+免疫细胞时，其包膜糖蛋白gp120和gp41是感染的要害蛋白。而duoCAR-T细胞表达的CAR分子，别离靶向gp120的两个结合位点和gp41的一个结构域，从而辨认和铲除受感染的细胞。在体外试验中，duoCAR-T细胞对HIV感染细胞的铲除率能够到达99%的作用。

duoCAR-T细胞辨认HIV感染细胞的示意图（图片来历：参考资料[2]，作者C. BICKEL）

接下来，研讨人员在试验动物身上查验了这种新式CAR-T细胞的作用。研讨者将感染了不同HIV病毒株的人类细胞注射到小鼠体内，其间一些病毒株已对现有疗法发生耐药性。简直与此一起，一些小鼠接受了duoCAR-T细胞的输注。

通过一周的医治，研讨人员提取试验小鼠的脾脏进行查看，发现5/6的小鼠中现已检测不到病毒的DNA，均匀病毒水平下降97%。

在铲除小鼠体内感染HIV细胞时，一起靶向多个位点的duoCAR-T细胞，功率优于另两种靶向单个位点的monoCAR-T细胞（图片来历：参考资料[1]）

此外，曩昔CAR-T细胞自身易受HIV感染的问题也没有呈现。在医治30天后查看小鼠，对照组输注的CD4 CAR-T细胞简直现已被病毒耗尽，而新式duoCAR-T细胞能够抵御HIV感染。研讨人员以为，因为duoCAR-T细胞能够继续存在，它们将有长时间按捺HIV的才能。

输注一次CAR-T细胞，在7天后（左）和30天后（右），duoCAR-T细胞继续存在（图片来历：参考资料[2]）

这项CAR-T细胞医治HIV感染的研讨得到了科学界很多人的重视，《科学》也为此发文谈论。但正如谈论所言，现在的成果仅仅动物试验，是否在人体中起作用，以及对人体是否安全，这些问题都还需求后续研讨。

在CAR-T细胞用于医治癌症患者时，有些情况下，因为免疫系统，患者的器官会受到破坏。而关于现已服药将病毒载量控制在较低水平的HIV感染者来说，强化的免疫细胞或引起激烈的细胞因子风暴，是值得注意的问题。

据这项研讨的一起通讯作者Boro Dropuli 教授介绍，他们将于2020年头在美国展开临床试验。咱们等待科学家在不懈的抗艾之路上获得更大的前进，协助达到治好艾滋病、停止艾滋病传达的最终目标。

参考资料：

[1] Kim Anthony-Gonda et al., (2019) Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav5685

[2] Jon Cohen (2019) Can an immune strategy used to treat cancer also wipe out HIV infections? Science. DOI: doi:10.1126/science.aaz0428

[3] How ‘duoCAR-T’ cells could clear HIV and prevent resurgence of virus reservoirs. Retrieved Aug. 8, 2019, from https:///research/how-duocar-t-cells-could-clear-hiv-and-resist-infection