原标题：EGFR稀有骤变、肺鳞癌看过来：阿法替尼！
2017年2月，我国CFDA同意了第二代不可逆靶向药阿法替尼（吉泰瑞®）的上市请求，可用于表皮成长因子受体（EGFR）骤变阳性肺癌患者的一线医治，以及肺鳞癌患者的二线医治。
图注：印度Natco药厂出产的吉非替尼
阿法替尼于2013年7月在美国上市，之后连续在全球70多个国家获批，用于 EGFR 变阳性 NSCLC 的一线医治。
阿法替尼在2016年别离取得美国FDA和欧盟同意用于医治铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。
商品名：吉泰瑞
通用名：阿法替尼（afatinib）
研制代号：BIBW2992
原研：勃林格殷格翰
规范：40mg*7*4（原研）、30mg*7*4（原研）、40mg*30（拷贝）
服用剂量：每次40mg，每日一次，空腹服用。
现在的肺癌EGFR靶点靶向药物分为第一代（包含吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和第二代。阿法替尼具有不可逆的效果机制，然后到达封闭肿瘤细胞信号传导通路、按捺肿瘤成长的意图。因而，与第一代靶向药比较，阿法替尼对肿瘤细胞成长的阻断更全面、更耐久，可以发作更好的医治效果，归于第二代不可逆的靶向药物，也是第二代仅有的一款靶向药物。
EGFR18号外显子点骤变（G719X）
EGFR19号外显子缺失骤变（Del19）
EGFR20号外显子点骤变（S768I）
EGFR21号外显子点骤变（L858R、L861Q）
HER2骤变或扩增
LUX-Lung 7研讨直接比较第二代靶向效果 EGFR 的药物 Giotrif®（阿法替尼）和第一代易瑞沙®（吉非替尼）作为一线计划医治 EGFR 骤变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的效果和安全性。该研讨将总生计期（OS）作为首要结尾之一，与吉非替尼比较，观察到阿法替尼医治患者逝世危险下降（14%）。 阿法替尼医治患者的中位生计期为 27.9 个月，而吉非替尼医治患者为 24.5 个月，未到达统计学含义。
该研讨开始剖析成果于 2015 年已陈述，显现与吉非替尼比较，阿法替尼明显下降肺癌发展危险和医治失利危险 27%。PFS 的改进随时刻推移愈加明显。
图注：阿法替尼VS吉非替尼PFS曲线图
医治 2 年后，阿法替尼组存活且无发展的患者数量是吉非替尼组的 2 倍以上（18 个月后：27% 与 15%；24 个月后：18% 与 8%）。此外，阿法替尼组患者承受医治时刻明显更长，并有较多的患者可到达客观肿瘤反响（ORR：有临床含义的肿瘤尺度缩小）（70% 与 56%），细分的19外显子缺失ORR是73% VS 66%、L858R骤变ORR是66% VS 42%，中位反响持续时刻别离为 10.1 个月和 8.4 个月。
图注：阿法替尼VS吉非替尼ORR比照图
阿法替尼和吉非替尼的严峻不良事情的总频率别离为 44.4% 和 37.1%。 与阿法替尼相关的最常见的 ≥ 3 级不良事情包含：腹泻（13%）和皮疹 / 痤疮（9%）；而吉非替尼的不良事情包含：天冬氨酸转氨酶（AST）/ 丙氨酸转氨酶（ALT）升高（9%）和皮疹 / 痤疮（3%）。吉非替尼组有 4 例患者陈述了药物相关的间质性肺病，而阿法替尼组无患者陈述。为了更好操控不良事情，在契合规范的患者中，可以调整阿法替尼的剂量。鉴于吉非替尼只要一个剂量规范，所以没有下降剂量。
LUX-Lung 3/6 临床实验是比照阿法替尼与化疗组在EGFR基因骤变患者的一线医治中的差异，首要结尾是 PFS。在此项实验中，与规范化疗比较，阿法替尼可明显推迟肿瘤成长，中位PFS13.6个月 VS 6.9个月（LUX-Lung3）、11.0个月 VS 5.6个月（LUX-Lung6）。别的，与化疗比较，阿法替尼作为一线计划医治特定类型的 EGFR 骤变阳性 NSCLC 患者显现 OS 获益。在 LUX-Lung 3 和 6 实验中，独立证明了与化疗比较，用于医治最常见 EGFR 骤变（del19）患者的明显性 OS 获益。
肺鳞癌为非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大亚型患者（约占 NSCLC 病例的 20-30%）。肺鳞癌的预后较差、生计期有限，并随同咳嗽和呼吸困难等症状。晚期肺鳞癌确诊后的中位总生计期（OS）约为 1 年。
LUX-Lung 8 III 期实验在含铂药物一线化疗后发作发展的晚期肺鳞状细胞癌患者中比较阿法替尼与厄洛替尼的效果。
图注：阿法替尼VS厄洛替尼OS曲线图
研讨成果标明，与特罗凯®（厄洛替尼）比较，肺鳞癌患者的总生计期和无发展生计期有明显改进，癌症发展危险下降 19%，患者逝世危险下降 19%。与厄洛替尼比较，阿法替尼可改进患者的生计结局，且不受肿瘤 EGFR 骤变状况影响，标明阿法替尼是一种广泛适用的肺鳞状细胞癌医治挑选。
图注：阿法替尼VS厄洛替尼PFS曲线趋
一起，与厄洛替尼比较，患者的整体健康相关生活品质得到改进(36% vs 28%; P=0.041），表现在阿法替尼组的咳嗽均匀EORTC评分明显优于厄洛替尼组，阿法替尼还明显推迟了呼吸困难的恶化（中位数为2.6个月vs 1.9个月[HR = 0.79; 95％CI，0.66-0.94; P = 0.0078]），推迟咳嗽恶化，提高了健康状况和生计质量。
图注：阿法替尼在咳嗽、呼吸困难、痛苦和生活品质上优于厄洛替尼
两个医治组的严峻不良事情发作率类似，而某些副效果的发作率存在差异 。与厄洛替尼组比较，阿法替尼组的严峻腹泻和口腔炎（口腔溃疡）的发作率更高（3 级腹泻：10% vs 2%；3 级口腔炎：4% vs 0%）；而厄洛替尼组陈述的严峻皮疹 / 痤疮的发作率要高于阿法替尼组（3 级皮疹 / 痤疮：10% vs 6%）。
笔者注：礼来公司研制的Portrazza（Necitumumab耐昔妥珠单抗）于2016年2月获欧委会同意上市，用于EGFR表达性鳞状NSCLC的一线医治。礼来公司研制的CYRAMZA（Ramucirumab雷莫芦单抗）于2014年12月获批联合多西他赛用于二线医治晚期腺状和鳞状NSCLC患者。
大都NSCLC患者的EGFR骤变归于常见骤变：外显子19缺失和L858R，而约有10%的EGFR骤变为稀有骤变。关于这些稀有骤变，一代TKI如厄洛替尼或吉非替尼并不太成功，阿法替尼的效果更好。
阿法替尼开始获FDA同意用于医治外显子19缺失或外显子21 L858R骤变的转移性NSCLC。后美国FDA扩展阿法替尼的一线习惯症规模，用于肿瘤有非耐药性稀有EGFR骤变(L861Q、G719X和/或S768I)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的医治。
此次扩展习惯证的获批是根据一项32例患者的Ⅱ期临床实验LUX-Lung 2和Ⅲ期临床实验LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研讨的成果。其间，21例患者具有单一骤变，其他为有两个骤变。具有单一S7681骤变的1例患者承受阿法替尼医治缓解持续时刻为37.3个月；8例有G719X骤变患者中6例(75%)的缓解持续时刻长达25.2个月；12例有L861Q骤变患者中有7例(58%)取得缓解，缓解持续时刻为2.8~20.6个月。
图注：在LUX-Lung2/3/6实验中阿法替尼被证明对稀有EGFR骤变有用
最常见的一起骤变是S768I和G719X，5例患者中的4例取得缓解。2例有S768I和L858R骤变患者中1例缓解，缓解持续时刻为34.5个月以上。3例有G719X和L861Q骤变患者中2例缓解，1例有L861Q和Del 19骤变的患者未取得缓解。
整体而言，阿法替尼组患者的客观缓解率为66%。在取得缓解的患者中，52%的患者缓解持续时刻≥12个月，33%的患者缓解持续时刻≥18个月。
在一切研讨中，≥20%的患者陈述的最常见不良反响为腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤枯燥、胃口下降、厌恶、吐逆和瘙痒。关于更广泛的习惯证，阿法替尼医治的患者中有29%陈述有严峻不良反响。其间，最常见的不良反响为腹泻(6.6%)、吐逆(4.8%)、呼吸困难、乏力和低钾血症(各1.7%)。
ErbB受体宗族由4个成员组成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB宗族成员与其他ErbB宗族成员互通信号、如下图所示。四个成员中的EGFR骤变了，引发反常的ErbB宗族信号传导，这是EGFR骤变阳性NSCLC成长和分散的要害驱动要素，阿法替尼是第一个获批的不可逆ErbB系列阻断剂。比照与第一代TKI如吉非替尼，阿法替尼不可逆地阻断来自一切ErbB宗族受体的信号传导，而吉非替尼只可逆地按捺EGFR。
图注：ErbB宗族四个成员组合图示
阿法替尼是一种有用的口服，每日一次，高挑选性，不可逆的ErbB宗族阻断剂，旨在共价结合并不可逆地阻断ErbB宗族受体构成的一切同源二聚体和异二聚体的信号传导。可逆性EGFR酪氨酸激酶按捺剂（TKIs）仅针对EGFR，而阿法替尼可针对ErbB宗族的一切激酶活性成员：关于EGFR、HER2和ErbB4，阿法替尼可直接按捺其酪氨酸激酶活性，关于ErbB3，阿法替尼经过异二聚化爱人体按捺其转磷酸效果、然后直接的进行按捺。阿法替尼不光可以对骤变的EGFR进行有用的信号封闭，还可以使反常的ErbB网络活动缄默沉静并显现出长时刻的效果效果。
图注：ErbB宗族信号通路及效果图示
肺癌闻名专家吴一龙教授着重：“肺癌初治的时分用第二代靶向药，无需等第一代靶向药失利后才用第二代靶向药。肺癌初治直接运用第二代靶向药，可以使患者有更多的生计获益。现在，美国、日本和欧洲等发达国家早已把阿法替尼作为首选药，直接用于EGFR肺癌初治的患者傍边。”
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