原标题：带电粒子束治疗癌症

带电粒子治疗技术是肿瘤学领域最先进的放射治疗技术。带电粒子拥有非常良好的深度剂量分布和生物学特性，在减少正常组织放射毒性和增加肿瘤局部控制率方面具有潜在的巨大优势。目前来看，虽然在国际范围内质子治疗中心的数量在呈指数型增长，但因较高的治疗费用并且缺乏相对于传统X射线治疗优势的Ⅰ级临床证据，依然是学界热议的话题。

日前，德国GSI研究所生物物理系主任Marco Durante教授与PTCOG (国际离子治疗联合会)主席Jay Flanz教授共同讨论了带电粒子治疗技术在物理和生物上的优势和挑战，期望能够充分发掘粒子治疗在医学上的潜能，同时提及了降低费用的方法以及如何设计以生物因素为导向的临床试验方案，并指出此领域的国际合作有可能针对当前面临的问题给出明确的答案。原文发表于《Seminars in Oncology》杂志上。

1. 带电粒子治疗技术概述

在21世纪，科学技术上的巨大进步使得肿瘤放射治疗领域发生了重大的变革。X射线影像引导和调强放射治疗(IMRT)使得X射线治疗的靶区剂量适形度大为提升。更加快速而精确的治疗方式使得颅内和颅外肿瘤治疗(立体定向放射治疗, SBRT)的分次数更少，单次剂量更高。采取生物标记方法的个体化治疗也应用到了恶性肿瘤患者的治疗中。

我们虽然取得了上述巨大的技术进步，但是X射线在物质中衰减的物理特性在放射治疗中存在劣势。随着X射线在组织中深度的增加，其剂量呈指数衰减(图1)。要实现适形放射治疗不可避免地需要从多角度交叉入射到肿瘤靶区，这会造成较大体积的正常组织受到中低剂量的“剂量浴” (dose bath)影响。正常组织受到照射会产生放射副反应，同时会直接限制给予靶区的最大安全剂量。只有利用不同射线的不同剂量吸收特性才能够根本地解决这样的一个问题。实际上，这也是随后利用带电粒子进行放射治疗的根本原因。

图1. 不同射线在组织中的深度剂量曲线。虽然高能光子和带电粒子都是电离辐射，但它们与物质的相互作用物理机制不同。结果是，X射线在表面的剂量最高，剂量随着深度的增加而呈指数衰减，但带电粒子会在其射程终端(布拉格峰)单位路径上沉积更多的能量。(图片来源于于GSI研究所)

带电粒子可在射程的终点附近沉积大部分的能量(布拉格峰, the Bragg peak) (图1)。在布拉格峰附近的区域，单位径迹上由慢化的粒子射线释放的能量变得很高，会产生浓集的电离簇群。浓集的电离辐射具有更好的放射生物学特性。它们相对于X射线，在肿瘤受到相同剂量的情况下对肿瘤细胞的杀伤力更高，并且会激活可进一步消灭肿瘤的独特信号通路。

目前在世界范围内已有超过200,000例患者接受了带电粒子治疗。其中大约85%的患者使用的是质子治疗，质子是质量最轻的强子，也是最容易产生和加速的荷电粒子；另外有13%的患者接受了碳离子治疗。碳离子相对于质子具有潜在的物理学和生物学优势，但另一方面，它需要体积更大、造价更加昂贵的加速器。这种(带电粒子)治疗方式的有效性得到了临床结果的验证。从治疗结果上看，对于多种肿瘤，粒子治疗具有理想的肿瘤局部控制率并且放射毒性反应更低，尤其对于儿童肿瘤更有价值百科。这些有意义的结果也促使许多国家购买并建造新的粒子治疗中心，预计未来五年此类治疗中心的数量将翻倍(图2)。

图2. 世界范围内的粒子治疗中心。21世纪以来的粒子治疗中心增长情况由PTCOG网站提供。红线部分为接下来几年预测的增长数量，该数据基于当前在建中心的规划得出。

虽然目前已有的临床结果令人鼓舞，但这并没有平息放疗界对粒子治疗在费用与疗效上的争议。事实上，Ⅰ级随机性临床试验仍然缺乏足够的数据。虽然许多Ⅲ期临床试验正在进行中，但已有的前列腺癌和非小细胞肺癌前瞻性随机试验结果的回顾性分析表明，应用调强光子放射治疗和质子治疗的结果非常类似。从投资回报、维护保养和医疗保险的角度来说，粒子治疗的花费仍然远远高于传统的X射线治疗。目前行业内仍在关注于如何能够显著降低粒子治疗的费用，或者患者额外负担的费用是否能够带来更好的临床治疗效果。

2. 物理学优势

带电粒子与物质相互作用的物理特性很大程度上决定了其在物质中剂量分布的特性。整体的生物效应是由这些物理特征和放射生物敏感性共同决定的。带电和不带电粒子的主要差异是粒子与穿过的生物组织的相互作用机理不同。对于不带电粒子，在应用于临床放射治疗的能量范围内，粒子与物质的相互作用主要是康普顿效应 (Compton Effect)，即不带电粒子(光子)与介质的原子核外电子发生散射作用。这部分光子会从束流路径上散射出去，并且电离出的电子会在介质中沉积能量。随着光子在患者体内入射深度的增加，光子的数量会呈指数型减少。总的来说，光子的深度剂量分布特征是，其相对剂量在入射的体表浅层附近很高，之后随着深度的增加呈指数型降低。

对于带电粒子，其与介质原子发生的主要相互作用也是将介质原子的核外电子电离出去。但对于绝大多数情况来说，由于质子的散射很小，质子可保持原来的入射方向不发生大角度散射。因此在束流穿过体内时，质子的数目并不会随入射深度的增加而显著减少。但质子的能量会因为每次电离过程而逐渐减少，因此会在径迹上持续损失能量，直至在其射程末端损失掉全部能量。另外，随着运动速度逐渐变慢，质子在单位路径上传递沉积的能量是持续不断的增加的，能量沉积在质子射程末端急剧增加，由此形成的深度剂量分布被称为布拉格峰。图1是描述带电粒子相对于X射线的物理剂量优势的一个经典方法。

质子在介质中的深度剂量分布相对于X射线的主要不同之处包括两部分，一是在入射浅部区域质子的相对剂量更小，当然，这不包括浅表区域光子的剂量建成区；二是带电粒子(质子)在射程终端以外的剂量为“零”，光子没有射程的概念。

但在实际应用中，我们既不会利用单个束流角度、单个能量的质子束，也不会仅仅使用单个角度的光子束。图3显示的是质子和光子分别从两个束流角度入射后的剂量叠加结果。从光子的剂量分布中我们正真看到，要使靶区受到一定剂量的照射，靶区前端和后端区域的剂量会不可避免地显著增加。而对于质子束，靶区的剂量有一个明显的峰值，靶区剂量与近前后端区域的剂量比值(峰坪比)很高。如果能够使用更多的角度，那么在理想情况下，对于靶区附近正常组织的剂量就会更低。

图3. 两个射野的质子和X射线的深度剂量分布。上图所示的深度剂量分布更加贴近于临床应用。图中的剂量分布为两个独立束流的剂量分布叠加——一个从左侧穿过，另一个从右侧穿过，长虚线为单独一个射野的深度剂量分布，短虚线为两者的叠加结果。由于是两个束流从不同角度射入，对于X射线，我们大家可以看到靶区前后近端剂量与靶区剂量的比值随着靶区(灰色垂直椭圆形结构)剂量的增加而减少，靶区剂量的增加会不可避免地抬高前后区域的正常组织剂量。对于质子束，由于质子布拉格峰的原因，靶区和近前后端区域的物理剂量比值很高，并没有额外增加靶区附近组织的受照剂量。

描述质子束流的物理特性需要很多的参数。这些参数大多跟束流输送方法有关。通常从加速器中输出的束流与患者体内的肿瘤在几何形状上并不匹配，必须通过某些方式将束流进行扩展以适应靶区形状。其中一种方式是通过使用所谓的被动散射方法来扩展束流，这种方式通过使用散射体、降能器、限束器和补偿器等来实现。另外一种方式则是以主动的方式实现束流扩展。它通过利用二级磁铁将束流在横向方向上扩展到靶区范围，同时调整束流能量来控制束流射程，从而在三维方向上实现剂量适形。多束照射是实现剂量适形的一种非常有效的方法。横向方向上通过叠加高斯分布的束流可以在有限的束流范围和照射分辨率限制下实现任意的剂量分布。高斯分布的束流组合在数学上对束流大小和位置的容错性很高。在纵向深度方向上，布拉格峰也能够实现叠加，只是这种方式的容差度比高斯分布要小一些。这种三维体积分布的灵活性对于实现极高的靶区剂量适形性非常有利。

3. 物理学挑战

临床上使用质子束必须考虑到束流输送的一些实际因素。通常有以下几个方面的因素需要考虑：一是假如靶区在治疗过程中发生移位，那么原本适形度非常好的剂量分布就会发生变化，使得靶区和其周围的正常组织均不能获得与原计划相同的剂量。质子和光子都存在这个问题，不同之处在于二者对于靶区位置的敏感性差异。举例来说，对于质子束，靶区深度的变化会改变束流“末端”的位置；但对于光子束来说，射野纵向深度方向的位置变化只会改变一定比例大小的剂量分布。这种靶区深度方向的位置变化可能是解剖位置的改变或者是束流路径上穿过的介质发生改变的结果。此外，“靶区位置的移位”也可能是由于扫描图像中所得到的解剖结构密度的偏差所致，这包括了X射线扫描所得的HU值向带电粒子阻止本领转化过程中的偏差。在横向方向上靶区位置的移位可能来自于靶区位置的改变，大多是由器官运动造成的，这种改变通常可以通过在治疗计划中引入适当的边界范围进行补偿。关于器官运动的影响值得我们进行特殊的考量，尤其是束流依赖于时间变化的情况，比如质子束。

质子治疗之所以面临上述这些挑战，很重要的原因之一是目前尚没有完美且实时的影像系统能够得到治疗时所需要的精确的质子束阻止本领和靶区位置信息。目前研究人员正在研发在定义纵向和横向解剖位置上有更高精度的影像系统，以便能够更好地开展影像引导的质子治疗。采用PET成像技术、瞬发伽马光子探测技术和质子成像技术来更加精确地监测质子束流深度也是当前的研究热点。传统的影像技术比如锥形束CT与在轨CT也一同被应用到了质子治疗中。另外，磁共振引导的质子治疗技术也在研发过程中。

虽然质子治疗产生的剂量分布具有很高的适形度，但是实际应用中我们还没有达到物理上预期的高度适形性。图4展示的是一例当前实际执行的治疗计划和具有更加精确的解剖位置信息的治疗计划比较。能够正常的看到，在去除不确定性边界后，剂量分布将会更加适形。

图4. 治疗计划的比较。图中质子治疗计划的比较突出了考虑带电粒子物理剂量特性后所能达到的适形性水平。左侧的治疗计划包含了由估算的不确定性所增加的边界，右侧的治疗计划没有这些边界。

物理学上的另一个挑战在于质子治疗的临床应用能量需要达到230 MeV。要获得如此高能的质子并将其准确的照射至患者体内所需的设备相较于光子来说体积更大而且造价更高。虽然既往已有关于如何减少质子加速器体积和造价的大量尝试，减少治疗机架的体积和造价同样非常重要。一个有趣的观点是质子束流——尤其是扫描质子束，相较于光子来说要达到预定的剂量分布需要的束流角度更少，那么将这个观点推演到极限情况，我们会问是否不需要旋转机架就能够实现可接受的治疗效果呢？麻省总医院讨论了上面这样的一个问题，而且其结果看起来非常有参考意义，详情请见质子中国往期报道《麻省总医院闫苏苏博士：配备笔形束扫描的紧凑型无旋转机架质子治疗系统研究》。同时，我们必须认识到，如果要比较不同治疗方法之间的费用问题，我们必须要在类似的功能前提下进行比较，不能单纯地将一台直线加速器的造价和一个包含了建筑及其他临床设施的多室质子治疗设备的造价进行比较。

4. 放射生物学优势

带电粒子的放射生物学特性使得它们与X射线截然不同。从物理上来说，不同的生物学效应是由于有不同的线性能量传递(LET, 也称作线性能量密度)，但是即使粒子有相同的LET值，它们也会有不同的生物效应(径迹结构效应)。LET正比于z2/β2，因此对于速度慢的重离子来说LET非常高。高电离密度会引起很难修复的团簇DNA损伤，也可能会激活远端信号通路。这种高LET特性及高电离密度辐射是粒子治疗的巨大优势(表1)。在扩展布拉格峰(SOBP)区的相对生物学效应(RBE)进一步增加了峰/坪比，这使得在不增加放射毒性的前提下提高肿瘤区域的剂量成为可能。RBE仅仅是一个比例因子，但是对于放射抵抗性肿瘤却有很大的作用，X射线因正常组织受照剂量的限制，不可能给予肿瘤很高的剂量，所以RBE值更高的粒子治疗更有优势。高LET射线对于放射抵抗性肿瘤细胞尤其有效。

表1 带电粒子相对于X射线的放射生物学优势。在布拉格曲线上，粒子在入口区域(平台)的LET值很低，这部分区域是正常组织受照位置(低LET)，而肿瘤受照的布拉格峰区域的LET相对更高(高LET)。

除了RBE，应用粒子治疗还有其他的生物学优势(表1)。高LET离子束有更低的氧增比，因此对于乏氧肿瘤细胞的杀伤会更加有效。另外，粒子治疗能够减少个体间肿瘤放射敏感性，这使得我们对于不同的患者进行粒子放射治疗的疗效预测也更加简单有效。粒子治疗对放疗后肿瘤的血管再生有着更好的抑制作用。

当前在肿瘤治疗领域一个非常热门的研究方向是放疗联合免疫治疗，这种联合治疗方法在IV期肿瘤患者的临床试验中取得了令人振奋的结果。初步的结果显示，带电粒子相比于X射线在引起免疫反应方面更加有效，而且如果这个结论也在其他的临床试验中得到确认的话，粒子治疗的这种特性会使其临床应用变得更加广泛。

最后需要说明的是，发展带电粒子治疗技术可以扩展放射治疗的应用范围。这包括FLASH放疗技术。这项技术通过利用超高剂量率(>40 Gy/s)在不影响肿瘤放射反应的情况下使正常组织得到更好的保护。另外还有空间分次的微型束放疗(minibeam therapy)，它利用网格结构可以大大增加正常组织的耐受性。FLASH技术起初是在电子治疗领域发现的，并且在X射线治疗装置上很难实现超高剂量率水平。目前如何在质子装置上实现FLASH放疗的研究正如火如荼地进行。空间分次治疗的效果已经在同步加速器上产生的连续软X射线(coherent soft X-rays)上得到验证，之前也有研究证明如果使用质子和更重的离子同样可以实现空间分次治疗技术。

5. 放射生物学挑战

虽然看起来粒子的放射生物学特性非常适合放疗，但实际上，表1中大多数的特性只适合于产生密集电离的重离子。质子的LET值通常来说很低，而且它仅在扩展布拉格峰末端边缘区域有更高的RBE值。实际临床中质子的RBE通常取为1.1。虽然我们认识到这是一个粗略的近似值并且质子的RBE是变化的，但是我们仍然需要明确这样一个相对低的LET值对临床反应有无其他影响。

上面讲的RBE值一直作为带电粒子放射治疗的一个优势所在，但如果低估了其对正常组织的影响反而会成为不利因素。质子RBE在脑和肺中的放射影像证据表明质子可能会产生意外的放射副反应，比如儿童患者出现脑坏死并发症。在粒子放射生物学领域，测定动物模型正常组织的耐受剂量是一个高级别研究课题。

可变RBE在碳离子治疗中经常被用来优化治疗过程，但是重离子的LET值对于乏氧肿瘤治疗来说仍然太低。使用更重的粒子，比如O-16对于降低氧增比更加有效果。但劳伦斯伯克利实验室在20世纪70~80年代开展的先导试验表明，非常重的粒子对正常组织的毒性会非常大，这种粒子的LET在入射路径上已经很高，更不用说在布拉格峰区域。除此之外，使用重离子治疗时，LET在肿瘤内部的分布是很不均匀的，通常仅仅在扩展布拉格峰后缘部分才会受到高LET照射，大部分的肿瘤体积内LET值并不大或者很低(图5)。

图5. 治疗中的LET分布。纵坐标为剂量平均的线性能量传递(LET, 也称线性能量密度)，横坐标为单扩展布拉格峰在组织中的深度，各个曲线对应不同的粒子种类。在50~100 mm水深度范围的红色竖直方框区域为肿瘤靶区。水平黄线突出显示了剂量平均LET值为100 keV/μm，该值在带电粒子放射生物效应的峰值附近。图中可以看到，即使对于重离子来说，大部分肿瘤只是在低LET范围内受照。数据由TRiP98模拟得到，由Emanuele Scifoni博士提供。

在目前的治疗计划中，浓集电离辐射粒子的放射生物学优势并没有被完全利用起来。要利用其放射生物学优势，其中一个简单的方法是通过计划设计利用均匀LET来照射肿瘤靶区而不是使用均匀剂量照射。当今放疗领域，利用治疗计划设计而使得靶区剂量均匀的种种受限产生的影响已经逐渐显现出来，于是便有了一些使得靶区剂量变得不均匀的尝试，比如SBRT (立体定向放疗)技术会在肿瘤中央区域提供更高的剂量。我们能够最终靠给予靶区均匀的LET值，使得包含肿瘤干细胞和存留在乏氧区域的细胞都能够受到浓集的电离辐射粒子照射。但是需要注意的是，这种LET喷涂(painting)技术会大幅度提升正常组织的剂量。另外一个有趣的方法是多离子LET喷涂技术，这种技术将轻离子和重离子结合起来以达到在剂量和LET上的适形性。多离子喷涂技术目前仅限于模拟研究阶段，但是这种技术将来一旦成熟，将会更大限度地发挥出粒子治疗的生物学优势(图6)。

图6. 多离子治疗计划。4野O-16加He-4离子束治疗部分乏氧颅底脊索瘤的生物优化计划。(a)总的物理剂量, (b)总的生物(RBE-OER权重)剂量, (c)剂量平均的LET分布。小图对应于O-16和He-4的部分贡献。对于(a)和(b)，颜色范围代表相对于2 Gy剂量的相对剂量大小。(c)指的是相对于60 KeV/μm的相对LET值。图片由TriP98获得。LET=线性能量密度；OER=氧增比；RBE=相对生物学效应。

目前，在患者选择和临床试验中并没有考虑粒子治疗的生物学优势。从定义上来说，随机临床试验应当包括那些可以从粒子治疗中大大获益的患者，也应包括那些获益不多甚至效果甚微的患者。基于放射生物学考量进行患者的选择也会更加合理——比如乏氧肿瘤患者应选择使用重离子进行放射治疗。目前荷兰选择患者进行质子治疗的方法是基于对正常组织并发症(NTCP)的评估。这种方法同时计算患者的质子治疗计划和光子的IMRT (光子调强放疗)治疗计划以及两种治疗方式可能产生的毒性大小。只有被评估的NTCP值超过某一阈值的患者才会选择使用质子进行及时有效的治疗。

上述选择患者标准的一个问题在于其基于的是NTCP模型，而其放射生物学模型受到很大的不确定性影响。比如α/β比值受个体间差异影响很大，但在临床上该值却被用来计算生物有效剂量，而且如果不考虑生物特性的影响会对临床试验的结果造成误解。以最近的一个比较光子IMRT和质子治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的三期临床试验作为例子来说，该临床试验预计观察接受质子治疗患者的放射毒副反应，尤其是验证放射性肺炎的发生是否会明显减少。两种治疗技术中肿瘤靶区的处方剂量是相同的，因此预期的局部控制率应该没有差异，但是正常肺的受照剂量减少会产生更小的放射副反应。但令人惊讶的是，临床试验的结果显示，在存活率和放射性肺炎发生率方面两种技术(X射线和质子)的治疗结果并没有显著的统计学差异。

试验结果显然并不支持质子治疗对NSCLC的临床治疗会更加有效。但是进一步通过使用基于体元的治疗计划比对发现，使用质子治疗的患者在肺上叶区域受到的剂量小于接受光子治疗的患者。另一方面，出现放射性肺炎的患者在肺下部和心脏部位受到了更高的照射剂量(图7)。因此质子所提供的对正常组织的保护并没有包含在发生放射性肺炎的部位。这个临床试验的分析表明，在放疗领域进行随机性临床试验非常困难，需考虑的问题很多。放射生物学方面的全面考虑对于正确解决临床问题和使患者受益最大化非常关键。

图7. MD安德森随机临床试验中对于非小细胞肺癌患者基于体素的分析。其中(a)为发生放射性肺炎的患者同没有发生的患者间重要集群生物有效剂量(BED)差异的3D渲染图；(b)为使用IMRT技术治疗的患者同质子治疗患者的差异。颜色条代表了重要性程度，用-logp表示。

结论

带电粒子的放射治疗在世界范围内发展非常迅速，但它仍然存有争议。国际上的研究目前正着力解决诸如如何减少加速器的基建和开支费用，如何降低射程不确定性提高治疗精度以及如何最大限度地利用粒子治疗的生物学特性等问题。浓集电离辐射离子的放射生物学实际上与X射线有着很大的不同，带电粒子应当在放射治疗技术中被看作是类似于肿瘤内科领域的一种“不同的药”。这个领域内的研究和发展主要通过国际间的通力合作，相互合作是非常必要的。

PTCOG(国际离子治疗联合会 )到目前为止已发展成为一个包含了21个国家72个质子治疗中心的组织，而且数量还在持续不断的增加。 PTCOG还成立了解决特定临床和研究问题的分委会，同时也允许组内不同国家的成员相互交流信息。 PTCOG的一个任务就是指出粒子治疗当下所面临的挑战并且帮助克服这些挑战以使得人们能够从这种治疗技术中获益。 PTCOG成员间的合作对促进粒子治疗的发展和充分开发其医学价值百科将起到巨大作用。

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